肺癌是生存率最低的癌症之一，更让人沮丧的是在过去四十年中，尽管癌症患者的总生存率提高了2倍多，但肺癌患者的生存率几乎没有提高。目前仅有5%的肺癌患者生存期超过10年。造成这一困境的原因之一是业界缺乏针对肺癌的治疗靶点，但来自英国剑桥大学的科学家们可能改变这一现状。

肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。NSCLC约占肺癌总病例的85%。NSCLC依据病理学被细分为4类：肺腺癌（LUAD），肺鳞状细胞癌（LUSC），大细胞癌和未分化的NSCLC。鳞状细胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在细胞水平上，LUAD倾向于起源于肺中的分泌性上皮细胞，而LUSC通常起源于位于主要和中央气道中的基底细胞。在分子水平上，已知LUAD具有表皮生长因子受体（EGFR），V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）的突变。而LUSC，有70-80%的患者存在性别决定区Y（SRY）-Box 2（SOX2）的扩增。与LUAD不同的是，目前尚无针对LUSC的确认治疗靶点，所以铂类化疗仍然是LUSC的一线治疗方法。

在一项研究中，剑桥大学的科学家发现在LUSC中，一种名为BCL11A的蛋白高度表达。BCL11A非生理水平的高表达在小鼠模型或细胞培养中促进鳞状样表型，而对其敲除后，则消除了异种移植肿瘤的形成。研究者们进一步揭示了BCL11A受SOX2的转录调节，并且是其致癌功能所必需的。并最终确认抑制SETD8（一种受BCL11A和SOX2调控的转录因子），能够选择性地抑制LUSC生长，这使得SETD8成为一个潜在的LUSC治疗靶点。这一结果发表在近期的《Nature Communication》上。

文章中报道，研究者们首先通过分析癌症基因组谱（TCGA）中LUSC和LUAD转录因子表达的数据，发现BCL11A和SOX2，在LUSC中，而非LUAD中，特异性地高度表达。接下来研究者利用小发夹RNA（shRNA）技术敲除了LUSC细胞株中的BCL11A基因，在小鼠中发现LUSC细胞丧失了异种移植肿瘤形成的能力；同时在小鼠和由基底细胞（LUSC癌细胞的源头）3D培养的类器官中发现提高BCL11A表达水平，会带来气道细胞和组织的异常形态学改变，证明BCL11A基因是LUSC的癌基因。

在另一方面，使用shRNA敲除SOX-2的LUSC细胞株也表现出类似的肿瘤形成能力的丧失，同时还伴有BCL11A基因表达水平的显著下降，而在这些细胞株中提高BCL11A的表达水平则部分改善了它们的肿瘤形成能力。这一结果说明BCL11A在SOX-2信号通路带来的转录因子改变中起到部分调节作用。进一步的染色质免疫沉淀序列分析和定量PCR分析证明BCL11A基因和SOX-2基因之间存在强直接调控关系，同时免疫共沉淀实验证明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之间存在直接相互作用。

接下来，研究者们利用多西环素诱导shRNA敲除技术筛选BCL11A/SOX2信号通路的可能治疗靶点，发现敲除SETD8基因，特异性地影响LUSC细胞株的肿瘤形成能力。这显示SETD-8可能是一个LUSC的治疗靶点。SETD8是含有SET结构域家族的成员之一，能催化组蛋白H4 Lys20的单甲基化，而组蛋白H4参与募集信号蛋白或染色质修饰。此外，SETD8在维持皮肤分化中起作用，并且在多种癌症类型中失调。最后小分子抑制剂NSC663284抑制SETD-8，可以选择性地杀死LUSC细胞株，并使LUSC细胞株对顺铂化疗更加敏感，证明了该靶点的潜力。

该文章的第一作者，剑桥大学研究助理Kyren Lazarus博士表示：“我们的研究揭示了这个难题（LUSC的分子机制和治疗靶点）中的一个重要部分，现在我们正在积极尝试制造新药物。”

文章的通讯作者，剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士说：“开发靶向疗法是改善患者治疗前景的一个真正机会。得益于英国癌症研究中心新药研发资助，我们正致力于开发小分子药物，特异性阻断LUSC细胞中的BCL11A，破坏BCL11A与其他蛋白质的关键相互作用。我们正与剑桥大学生物化学系和CRUK Beatson药物研发部门的同事密切合作，以期实现这一目标。”

英国癌症研究中心首席科学家Karen Vousden教授说：“确定潜在的可用药物靶点是精准医学之路早期的关键阶段。尽管这项工作离改善患者治疗还有很多工作要做，但这是实现这一目标的基础。我们期待着观察这一发现如何沿着研发管线继续前进。”

参考资料：

[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, from https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-08-21-scientists-discover-first-step-towards-finding-a-new-targeted-lung-cancer-treatment

[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5

[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018, from https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer/squamous-cell-lung-cancer

[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018, from https://www.phar.cam.ac.uk/research/Khaled