肝癌难治。国内大部分患者，发现时就错过了最佳手术时机。最近肝癌病友圈被热议的两种药物PD-1利尤单抗注射液和E7080仑伐替尼也走进了大众视野。2017年，欧洲肿瘤内科学会和美国临床肿瘤学会公布E7080联合PD-1抗体的临床数据显示，疾病控制率逼近100%。PD-1究竟是什么药物，为何被称为抗肿瘤神药？为此，记者采访了相关专家。

PD-1抑制剂是大名鼎鼎的免疫疗法

说起PD-1抑制剂，很多人会摇摇头，表示没有听说过。但如果说免疫疗法，人们就会说：“哦，原来是它。”

至于PD-1抑制剂为什么有那么好的效果，具体是怎么发挥作用，这需要从其原理讲起。据一位不愿具名的国内知名新药研发企业内部人士介绍，首先要从肿瘤细胞的免疫逃逸说起。人体细胞时刻在进行分裂和增殖，肿瘤细胞实际是人体异常繁殖的细胞，有异常细胞发生突变时，人体免疫系统会发现和清除这些异常细胞，但是肿瘤细胞非常聪明和狡猾，它会利用自身进化的条件或者利用某些信号通路，好比给自己进行一层伪装，使得免疫细胞无法发现并杀死它，从而实现免疫逃逸的功能。

从正常免疫到免疫逃逸，一共要经历三个过程：免疫清除，即正常健康人免疫细胞的状态可以杀伤和清除肿瘤细胞；免疫平衡，肿瘤细胞和免疫细胞同时存在，但免疫细胞数量减少，无法完全清除肿瘤细胞。可以理解为癌前病变，平衡状态；免疫逃逸，是指正常细胞很少，免疫细胞数量也减少，肿瘤细胞快速增值，免疫细胞被抑制，无法发挥效应。

目前传统肿瘤治疗方式（手术、化疗、放疗、靶向）都属于被动治疗，直接作用于肿瘤本身的疗法。而免疫疗法是主动免疫，是通过恢复和增强自身免疫能力来战胜癌症。

说起PD-1（programmed death 1），即程序性死亡受体1，一种重要的免疫抑制分子。就不得不提到PD-L1，其是PD-1的配体，二者结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞（免疫细胞）凋亡，抑制T细胞的活化和增殖 。“通俗地说，PD-1和PD-L1二者狼狈为奸，给癌细胞提供了一个保护伞，使其能够伪装并逃逸出去。”上述人士这样解释说。

PD-1和PD-L1抑制剂可以作为一种广谱抗癌药。因为从PD-L1免疫逃逸通路来看，理论来说它对所有肿瘤都是会有作用的，所以它被称为广谱抗肿瘤药物，也会在各个癌种获得批准。但是肿瘤的免疫逃逸功能，还有其他信号通路的存在，也就是说PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。因此，有的患者用药后可能会很敏感，效果很好，而有的患者有可能就没有很好的获益。原因就是在于肿瘤细胞还有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻断了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一样可以实现肿瘤细胞的逃逸。

国内引进了“抗癌神药O药和K药”

在肿瘤免疫治疗界，有一对“抗癌神药”（O药和K药）可谓名闻天下。即百时美施贵宝的Opdivo（简称O药，也叫纳武单抗）和默沙东的Keytruda（简称K药，也叫帕博利珠单抗）。

2018年6月15日，国家药监局批准O药在国内上市。一个月后，又对K药大开绿灯。一时间，惹得病友拍手称快，直呼：“以后再也不用去港澳或国外买免疫药了!”

据了解，PD-1和E7080（乐伐替尼），一种针对肝癌的靶向药联合用药。E7080是日本一家公司生产的。2015年2月，基于一个非常惊人的临床试验数据，美国FDA批准其用于晚期甲状腺癌。这个临床试验招募了392名患者，分别使用E7080或者安慰剂治疗，结果使用E7080的患者的无进展生存期达到了18.3个月，而安慰剂组的无进展生存期只有3.6个月，提高了5倍。

2016年5月，同样基于一个不错的临床数据，FDA批准E7080联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌。针对肝癌和肺癌的数据也有公布。

至于民众关心的“神药”为何国内不引进？这要从广为诟病的药品审批流程说起，在业界，我国药物审批速度缓慢已成为业内人士的心病，一般来说进口药物等待临床审批大概需要6至10个月，申请生产审批快则20个月、慢则62个月，总历时要5年（美国为303天、欧洲为360天）。中国科学院院士陈凯先曾在多个场合呼吁加快制定和完善药物的监管和审评办法，他举例说，2001年至2016年，放眼全球大国批准上市433种新药，在我国上市的仅有113种，占比仅为三分之一。2011年至2015年，全球创新的42个抗肿瘤药物，美国可以全部得到应用，我国仅能得到4个药物，这说明我国整体药物可及性还有待提高。

一般来讲，一个境外药品要在中国上市，首先要看企业有没有向国家药监局申请，同时需要有足够的数据量和样本量，如果没有中国的临床试验数据，药监局是没法批准的。

为了让患者早日用上救命药，国家药监局于2018年7月初发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（简称《指导原则》）。国家药监局注册司副司长杨胜指出，按照《指导原则》，对于境外上市的，防治严重危及生命且无有效治疗手段疾病以及罕见病的药品，同时研究确认不存在人中差异的，申请人无需申报临床试验，可直接以境外实验数据申报上市，药品上市时间将加快1—2年。

PD-1和PD-L1抑制剂需注意用药时机

如果是一个晚期癌症患者，长期营养不良、肝肾功能比较差、血常规各方面都很不好，是一个恶液质的病人，本身免疫机制比较差，用药的话可能没办法使整个身体免疫机制调动起来。PD-1和PD-L1抑制剂它的作用原理是为了调动人体主动免疫功能。相对来说，如果一个患者免疫状态好的情况下，可以调动免疫功能强一些，用药获益率会更高一些。

国家《药品管理法》第四十八条规定，依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的视为假药。

对此，北京大学第一医院副主任药师、“药事网”创始人赵宁表示，只有具备职业医师资格的人，也就是医生才能开处方药，如果医生给患者提供了治疗方案，但患者没有从医院购药，而是从外面代购（在国内没正式批准的药物），一旦出现药物的严重不良反应，医生可能没法判断是治疗方案还是药品本身有问题，从而给患者治疗增加了不可控性。

有专家指出，药品安全关乎性命，没有药师资格的人不能随便给别人开药。在医院药房，不同的医生给病人开了不同的药，取药时还需要药剂师把关。是药三分毒，不像衣服。

的确，靶向药有不同的适应症，在用药前一定要进行一些前置检测（如基因检测），如果盲目使用不但对治疗没有效果甚至还会加重病情。