基因治疗药物研发概况

基因治疗是二十世纪九十年代发展起来的一种全新的疾病治疗模式，是通过载体将外源基因导入靶细胞，以纠正或改善致病基因所产生的缺陷，达到治疗疾病的目的。根据“Gene Therapy Clinical Trials Worldwide”的统计，至2017年11月，全球范围共开展了2597个临床试验，主要集中于癌症、单基因遗传病以及心血管疾病等方面的治疗。2012年，欧洲首个基因治疗药物Glybera获得批准，成为基因治疗领域的里程碑；2017年，FDA批准3款基因治疗药物上市，截止目前全球已批准8个基因治疗药物，其中我国共批准2个；2018年1月Science杂志发表题为“Gene therapy comes of age”的文章，认为基因治疗迎来了新时代，再次引发医药界对基因治疗药物的广泛关注，大型跨国制药企业也开始向基因治疗研发方面进行实质性投资，基因治疗药物的研发进入快速发展阶段。

裸质粒基因治疗药物的研发现状

裸质粒基因治疗药物是以裸质粒作为目的基因载体开发的药物，是较为常见的一种基因治疗形式。目前全球范围内以裸质粒DNA为载体的基因治疗临床试验共开展了442个，排名第三；与以腺病毒和逆转录病毒为载体的临床试验数量基本相当。同病毒载体相比，裸质粒载体具有免疫原性和毒性更低的优势，不存在基因整合的风险，而且在生产、运输和储存过程中更方便，更有利于大规模生产。经统计，上述临床试验有200多个(占比55%)处于临床Ⅰ期阶段，而进入临床Ⅲ期的只有9个(表1)，其中5个临床Ⅲ期临床试验的目的基因为肝细胞生长因子，表明裸质粒基因治疗药物大部分处于临床研究的早期阶段，且以肝细胞生长因子的裸质粒基因治疗药物研究例数最多，临床进展较快。

重组人肝细胞生长因子裸质粒基因治疗药物的研究进展

肝细胞生长因子(HGF)具有促血管生成作用，临床上可用于缺血性疾病的治疗。目前已进入临床试验阶段的HGF裸质粒基因治疗药物有3个，分别是日本AnGes-MG公司开发的pVAX1-HGF、中国人民解放军军事医学科学院开发的pUDK-HGF、北京诺思兰德生物技术股份有限公司与韩国ViroMed公司合作开发的pCK-HGF-X7。其中，pVAX1-HGF和pUDK-HGF的目的基因均为HGF的cDNA片段，只表达HGF728一种异构体，而pCK-HGF-X7能同时表达HGF728和HGF723两种异构体，更符合正常人体中HGF的分布和作用机理，临床前比较研究结果证实同时表达2种异构体的HGF裸质粒具有更强的生物学活性。

北京诺思兰德生物技术股份有限公司开发的基因治疗药物——pCK-HGF-X7，目前正在中国和美国同时开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验。在美国开展的临床试验适应症为外周动脉缺血性疾病(Peripheral ArteryDisease，PAD)、糖尿病周围神经病变(Diabetic PeripheralNeuropathy，DPN)和肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic LateralSclerosis，ALS)。其中pCK-HGF-X7治疗DPN适应症于2018年5月获得FDA再生医学先进疗法认定(Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT)。RMAT认定是2016年12月美国FDA基于21 世纪治愈法案的新药加速策略，旨在加速用于严重疾病再生医学制品的开发及审批进程。通过RMAT认定，能加速FDA审评时间，有望实现本品的早日上市。在中国开展的临床试验的适应症为严重下肢缺血性疾病(Critical limbischemia，CLI)，是PAD病程的后期阶段，已于2017年10月获得III期临床批件，预计2020年申请上市，目前诺思兰德公司正计划在中国开展其他适应症的开发。