近日，行业媒体GEN网站统计了基因治疗发展的程度。据Informa Pharma Intelligence的Trialtrove数据库记录，目前有729种基因疗法，其中近三分之二（461种）为临床前研究。这些疗法已经在1,855项临床试验中进行了评估，大部分为早期阶段。

基因治疗扎堆最多的治疗领域是肿瘤学，1,855项试验里有1,254项（三分之二）;其次是心血管疾病，214项试验（11.5％）;之后是传染性疾病（6.5％）。

Informa Pharma Intelligence估计，未来基因疗法的发展在2个方面会有所增加。第一，临床试验会增加。部分原因是由于FDA通过《21世纪治愈法案》，正加紧推进再生医学先进疗法(regenerative medicine advanced therapies,RMAT)的研发和上市。第二，基因疗法的开发者数量会增加。据ARM统计，数量已经从2014年的69个增长到今天的255个。以下为25个“大有前途”的基因治疗候选药物名单：

Axalimogene filolisbac（ADXS11-001）和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

适应症：转移性宫颈癌

机制：治疗实体肿瘤减毒李斯特菌的靶向免疫疗法。DXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

试验：在高风险的局部晚期宫颈癌受试者中进行ADXS11-001的研究（AIM2CERV; NCT02853604; III期）

更新：Advaxis正在评估axalimogene filolisbac与Bristol-Myers Squibb的Opdivo®（nivolumab）和AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）联合使用。3月12日，Advaxis公司承认，在一名患者于2月份死亡后，FDA暂停了axalimogene filolisbac / Imfinzi的I / II期研究。

AMG0101（AMG0103）

公司：AnGes，Shionogi（全球皮肤病许可证），MEDRx和Alfresa Pharma

适应症：特应性皮炎[日本]；慢性椎间盘源性下腰痛（DLBP）[美国]

机制：NF-kB Decoy寡核苷酸是NF-kB的一种特异性抑制剂，作用于机体免疫炎症反应的基因簇。通过软膏治疗特应性皮炎，以及通过注射治疗椎间盘源性低腰痛。

试验：特应性皮炎III期临床; AMG0103在慢性椎间盘源性腰痛受试者中的应用（NCT03263611; Ib）

更新：截至4月12日，AnGes表示，特应性皮炎III期临床以失败告终。

AMT-061

公司：uniQure

适应症：血友病B

机制：AMT-061由AAV5载体与FIX-Padua变体联合组成

试验：AAV5-hFIXco-Padua的剂量确认试验（NCT03489291; II期）

更新：II期研究尚未招募患者。uniQure曾宣布计划在2017年10月19日将AMT-061推进到一项关键性研究中。

AVXS-101

公司：AveXis（被诺华收购）

适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

机制：使用腺相关病毒（AAV9）载体技术将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核中。该基因旨在补充细胞的SMN蛋白质的产量，从而将产量提高到足够的水平。

试验：在多发性SMN2脊髓性肌萎缩症(SMA)中静脉注射AVXS-101的预对比研究（SPRINT; NCT03505099; III期）；脊髓性肌萎缩1型患者的单剂量基因治疗临床试验（STRIVE-EU; NCT03461289; III期）；脊髓性肌萎缩1型患者的基因治疗临床试验（STR1VE; NCT03306277; III期）

更新：4月25日，AveXis表示，3期SPRINT试验中已经为首位参试患者完成了给药。一天前，AveXis公布了STR1VE试验的初步结果，显示所有6名患者都活着。此外，SMA 1型AVXS - 101第一阶段试验的24个月随访数据显示，所有15名患者均存活且无需永久通气。。

CG0070

公司：Cold Genesys

适应症：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）

机制：一种溶瘤病毒可以直接靶向癌细胞，通过双重机制杀死肿瘤细胞，首先在细胞内增殖以干扰肿瘤细胞生长途径，然后表达基因GM-CSF，使体内的树突状细胞和T细胞加入战斗。

试验：CG0070溶瘤病毒方案对卡介苗（BCG）治疗无应答的高等级非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的安全性和有效性（BOND2; NCT02365818; II期）

更新：去年，Cold Genesys报告了BOND2的一线结果，其中6个月的完全响应率为46.7％。

E10A

公司：广州达博生物制品有限公司

适应症：头颈部鳞状细胞癌

机制：E10A使用内皮抑素基因来抑制血管生成，阻断肿瘤的营养供应，从而使肿瘤缩小。该基因被整合到注射到肿瘤中的腺病毒载体中。载体感染肿瘤细胞，将内皮抑素基因递送到细胞内。

试验：E10A用于治疗头颈部鳞状细胞癌（NCT02630264; III期）

更新：NCT02630264状态未知。

Generx®（alferminogene tadenovec，Ad5FGF-4）

公司：Angionetics，华邦生命科学，Gene Biotherapeutics（原Taxus Cardium制药集团）

适应症：治疗因深度冠状动脉疾病导致的心肌缺血的微血管供血不足和症状性慢性心绞痛患者

机制：Generx由人类成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，封装在人血清型5腺病毒中。Generx是通过Angionetic优化的心脏导管技术输送到心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，并用FGF-4基因转染细胞。

试验：Ad5FGF-4在由心肌缺血引起的顽固性心绞痛患者中的应用研究（AFFIRM; NCT02928094; III期）

更新：截止到1月10日，NCT02928094尚未招募患者。

GSK2696274

公司：葛兰素史克（GSK）和Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）

机制：用自体分化34+ (CD34+)细胞转导含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体。

试验：冷冻保存的GSK2696274用于治疗异染性脑白质营养不良的安全性和有效性研究（MLD; NCT03392987; III期）

更新：4月12日，GSK宣布将其罕见疾病基因治疗组合转让给Orchard Therapeutics，以换取收购方的19.9％股权、未公开的里程碑付款、特许权使用费以及Orchard董事会席位。该产品组合包括GSK269274，另一种临床候选药物GSK269275以及欧洲批准的基因疗法Strimvelis™。

GSK296275

公司：葛兰素史克（GSK）和Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：Wiskott Aldrich综合征（WAS）

机制：从骨髓中或外周血中提取的自体造血干细胞进行基因改良，并以慢病毒载体进行转导。

试验：Wiskott-Aldrich综合征的基因治疗（TIGET-WAS; NCT01515462;第II期）

更新：4月12日，GSK表示宣布将其罕见疾病基因治疗组合转让给Orchard Therapeutics，以换取收购方的19.9％股权、未公开的里程碑付款、特许权使用费以及Orchard董事会席位。该产品组合包括GSK269275，GSK269274和欧洲批准的基因疗法Strimvelis™。

GS010

公司：GenSight Biologics

适应症：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）

机制：AAV2介导ND4基因

试验：GS010用于治疗由于ND4突变引起LHON发病至6个月的视力丧失的功效研究（RESCUE，NCT02652767;第III期）; GS010治疗由于ND4突变引起LHON发病7个月至1年的视力丧失的疗效研究（REVERSE，NCT02652780）; GS010治疗由于ND4突变导致LHON发作1年后视力丧失的疗效和安全性研究（REFLECT，NCT03293524; III期）。

更新：GenSight于4月2日表示， 临床3期试验REVERSE未能达到其主要终点。

Lenti-D

公司：蓝鸟生物

适应症：脑部肾上腺脑白质营养不良（CALD）

机制：将患者自身的干细胞移植到含有功能性拷贝的ABCD1基因中，该基因旨在产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）。

试验：用Lenti-D慢病毒载体转导的造血干细胞治疗脑性肾上腺脑白质营养不良的疗效和安全性的II / III期研究（Starbeam或ALD-102，NCT01896102; II / III期） ; Lenti-D药物治疗脑部肾上腺脑白质营养不良患者的长期随访（NCT02698579）。

更新：蓝鸟生物在2月21日表示，它计划在2019年在CALD向欧洲提交批准Lenti-D的申请。该公司10月在《新英格兰医学杂志》上发布了来自Starbeam研究的的中期数据。研究显示，截至2017年4月25日，在Lenti-D注入的17例患者中有15例（88％）在24个月后仍然存活并且没有出现重大功能障碍。

LentiGlobin™（BB305）

公司：蓝鸟生物

适应症：输血依赖性β地中海贫血（TDT，也称为β地中海贫血），严重镰状细胞病。

机制：将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞，然后进行自体干细胞移植。

试验：一项研究评估LentiGlobin®BB305药物产品在不具有β0/β0基因型的输血依赖性β地中海贫血受试者LentiGlobin®BB305药物治疗不具有β0/β0基因型的输血依赖性β地中海贫血的疗效和安全性研究（Northstar-2或HGB-207， NCT02906202;阶段III）; LentiGlobin®BB305药物治疗具有β0/β0基因型的输血依赖性β地中海贫血的疗效和安全性研究（Northstar-3或HGB-212，NCT03207009; III期）。

更新：4月18日，蓝鸟生物在《新英格兰医学杂志》发布了LentiGlobin的I / II期临床中期数据。大多数研究的22名患者在两年后仍然不需要输血。2月21日，蓝鸟生物表示计划在2018年下半年向欧洲申请LentiGlobin治疗TDT和非β0/β0基因型的批准。

LYS-SAF302

公司：Lysogene

适应症：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被称为Sanfilippo A型综合征

机制：AAVrh10病毒含有通过注射直接施用于脑的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因的健康副本，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的产生，从而减缓或阻止疾病进展。

试验：计划阶段的II / III期关键试验（未在截止日期前在ClinicalTrials.gov列出）；国际关键观察研究（SAMOS）

更新：Lysogene在4月16日表示，计划在2018年下半年启动LYS-SAF302的关键II / III期试验。

Nadofaragene firadenovec / Sny3（rAd-IFN / Syn3，Instiladrin®）

公司：FKD，Ferring制药公司

适应症：芽孢杆菌（卡介苗）-不良或复发的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）

机制：用腺病毒载体将干扰素α-2b（IFNα2b）基因递送至膀胱，从而刺激膀胱产生干扰素α-2b，并产生增强的抗肿瘤活性。

试验：用于评估Instiladrin®在高级卡介苗（BCG）无反应性NMIBC（NCT02773849; III期）患者中的研究

更新：5月3日，Ferring 制药公司收购了FKD的Nadofaragene firadenovec / Syn3全球商业化权利。

Nexagon

公司：OcuNexus Therapeutics

适应症：对当前标准护理治疗无反应的持续性上皮缺陷

机制：天然的、未修饰的寡核苷酸（30-mer），下调了主要细胞缝隙连接蛋白Connexin43（Cx43）的表达。 Nexagon是在置于接触透镜或羊膜下的热凝胶中形成的，以确保与角膜/结膜表面接触，以便有足够的时间将活性药物送入细胞。

试验：详细信息不可用

更新：根据该公司和去年发布的一项研究，Nexagon正处于第三阶段。OcuNexus已经与FDA进行了讨论，旨在最终完成一个临床开发计划，将Nexagon推进至关键试验阶段。

NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

适应症：脉络膜血症

机制：含有重组人互补DNA（cDNA）的AAV2载体，用于在眼内产生REP1。 NSR-REP1是通过手术注射到视网膜下腔给药。

试验：视网膜基因疗法治疗脉络膜血症的安全性研究（GEMINI; NCT03507686）; AAV2-REP1治疗脉络膜血症的有效性和安全性（STAR; NCT03496012）

更新：Nightstar在4月3日表示，预计STAR试验将在2019年上半年正式投入使用。

OXB-301（TroVax®; MVA-5T4）

公司：牛津生物医药

适应症：卵巢癌、结肠直肠癌

机制：含有减毒的痘苗病毒安卡拉（MVA）的癌症疫苗作为活性成分。OXB-301被设计用于传递5T4肿瘤抗原基因，旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

试验：TroVax®与安慰剂在复发性无症状卵巢癌中的活性（TRIOC; NCT01556841;第二期）

更新：去年，牛津生物医药宣布了TroVax和低剂量环磷酰胺治疗晚期结直肠癌的I / II期临床试验 “令人鼓舞的结果”，并在治疗第43天产生了“显着的抗5T4免疫应答”。

Pexa-Vec（Pexastimogene devacirepvec; JX-594）

公司：SillaJen，Transgene，Beijing Shenogen Pharma Group，李氏制药，GC Pharma

适应症：肝细胞癌

机制：惠氏菌株牛痘病毒直接裂解肿瘤细胞，刺激抗肿瘤免疫。

试验：比较基于痘苗病毒的免疫疗法加索拉非尼vs单独索拉非尼的肝细胞癌研究（PHOCUS; NCT02562755; III期）

更新：Pexa-Vec也用于AstraZeneca的Imfinzi®（durvalumab）和tremelimumab（NCT03206073）难治性结直肠癌I / II期临床研究；I期用百时美施贵宝叶尔沃伊( ipilumab )治疗转移性/转移性实体肿瘤的研究; NCT02977156）； BMS'Opdivo®（nivolumab; NCT03071094）的晚期肝细胞癌I / II期研究；和用Regeneron Pharmaceuticals的REGN2810（NCT03294083）在肾细胞癌中进行的I期研究。

ProstAtak®

公司：Advantagene

适应症：前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）

机制：ProstAtak基于Advantagene的基因介导的细胞毒性免疫疗法（GMCI™）技术平台，由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韦组成。最初在肿瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec（AdV-tk），这是一种源自腺病毒的基因载体，并被设计用于将源自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（tk）基因传递给靶细胞。然后靶组织和细胞产生TK蛋白。

试验：用于局部前列腺癌的ProstAtak®免疫治疗与标准放射治疗的3期研究（PrTK03; NCT01436968; III期）; ProstAtak®免疫治疗在前列腺癌主动监测中的随机对照试验（ULYSSES; NCT02768363; II / III期）; ADV-TK基因治疗改善晚期HCC的肝移植疗效的多中心RCT（NCT03313596; III期）

更新：4月27日，Advantagene表示与Bristol-Myers Squibb（BMS）合作，评估ProstAtak和BMS'Opdivo®（nivolumab）的组合，在新诊断的恶性胶质瘤患者接受标准的手术和放射治疗。

RT-100（AC6基因转移）

公司：Renova Therapeutics

适应症：心力衰竭和射血分数下降（HFrEF）

机制：RT-100在心脏导管插入过程中直接输入心脏供血动脉。编码人AC6的基因通过改良的腺病毒载体传递，该病毒载体可以进入细胞，但不能自我复制（Ad5.hAC6）。

试验：减少左心室射血分数心衰患者的AC6基因转移（FLOURISH; NCT03360448）（III期）

更新：截至4月10日，NCT03360448活跃，但尚未招募患者。

Toca 511（vocimagene amiretrorepvec）和Toca FC

公司：Tocagen，ApolloBio

适应症：复发性高级别胶质瘤（II / III期）；转移性实体瘤，包括结直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（I期）；新诊断的高级别胶质瘤（临床前）

机制：由两部分组成的癌症免疫治疗。 Toca 511是一种注射型逆转录病毒复制载体（RRV），编码前体激活酶胞嘧啶脱氨酶（CD）。 Toca FC是前体药物5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服缓释制剂，当它遇到CD时，被转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

试验：Toca 5试验：Toca 511和Toca FC与复发性高级别胶质瘤患者的标准护理（Toca 5; NCT02414165）; Toca 511与Toca FC联合用于实体瘤或淋巴瘤患者的安全性研究（Toca 6; NCT02576665）; Toca 511与Toca FC联合用于新诊断的高级别胶质瘤患者的安全性的研究（Toca 7; NCT02598011）。

更新：在4月19日，Tocagen授予ApolloBio Toca 511和Toca FC在大中华地区的独家使用权，这笔交易可能为Tocagen带来高达1.27亿美元的交易。

Valoctocogene Roxaparvovec（原BMN 270）

公司：BioMarin制药

适应症：血友病A

机制：AAV因子VIII载体

试验：单臂研究评估Valoctocogene Roxaparvovec 在血友病A患者中的功效和安全性（BMN270-301，也称为GENEr8-1; NCT03370913）;单臂研究以4E13vg / kg剂量评估Valoctocogene Roxaparvovec在血友病A患者中的功效和安全性（BMN270-302，也称为GENEr8-2; NCT03392974）

更新：BioMarin在4月25日表示，计划在不久的将来完成第一例GENO8-1患者给药。

VB-111（ofranergene obadenovec）

公司：Vascular Biogenics，作为VBL Therapeutics运营；NanoCarrier（日本权利）

适应症：实体瘤，包括复发性铂类耐药卵巢癌（III期）

机制：靶向抗癌基因生物制剂，每两个月静脉输注一次。 VB-111是通过VBL的血管靶向系统（VTSTM）开发而来的。VBL表示，该机制将肿瘤血管系统的阻断与抗肿瘤免疫应答相结合。

试验：VB-111结合紫杉醇VS紫杉醇治疗复发性铂类耐药卵巢癌研究（OVAL; NCT03398655）（III期）

更新：3月8日，VBL承认，在III期GLOBE研究中评估与Roche / Genentech的Avastin®（贝伐珠单抗）联合治疗复发性成胶质细胞瘤（NCT02511405）患者的研究中，VB-111未能达到其主要终点。

VGX-3100

公司：Inovio制药，ApolloBio

适应症：宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）

机制：设计用于治疗由人乳头瘤病毒（HPV）引起的癌前和癌症的免疫疗法； Inovio表示，VGX-3100是第一个针对HPV相关宫颈癌前病变的免疫治疗。使用ASPIRE™（抗原特异性免疫应答）技术，VGX-3100包含针对HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA质粒。使用CELLECTRA®5PSP电穿孔技术肌肉注射VGX-3100。

试验：REVEAL 1（评估VGX-3100和电穿孔治疗宫颈HSIL）（REVEAL 1; NCT03185013）（III期）

更新：今年3月，ApolloBio与Inovio达成协议，在中国、香港、澳门和台湾地区开发VGX-3100。 ApolloBio同意向Inovio支付2300万美元的预付款、高达2,000万美元的里程碑支付以及专利使用费。VGX-3100也在两项II期试验中。

VM202

公司：ViroMed， Beijing Nuosilandi Biotechnology， Reyon Pharmaceutical

适应症：痛性糖尿病周围神经病（DPN）[美国和韩国]；糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡[美国]；严重肢体缺血[中国]；肌萎缩性侧索硬化（ALS）[美国]；急性心肌梗塞[韩国]

机制：设计用于表达HGF（肝细胞生长因子）、HGF728和HGF723的基于DNA的药物

试验：VM202治疗慢性非愈合性足溃疡的安全性和有效性研究（NCT02563522; III期）；治疗痛性糖尿病神经病变（NCT02427464; III期）；促进PAD功能的肝细胞生长因子（HI-PAD; NCT03363165；II期）

更新：4月17日，ViroMed表示，DPN的第二个III试验在美国获得批准。一天前，ViroMed发表了一项研究结果，该研究显示VM202减轻了小鼠慢性收缩损伤模型的神经性疼痛症状。

备注

ARM列表中没有包括的两个基因治疗候选药物，第一种是TransVax™，其合作开发商Vical淘汰了一半以上的员工，并在第III阶段HELIOS试验失败后停止开发。另一种是Amgen公司的Imlygic®（talimogene laherparepvec），在2015年初步批准后正在进行其他黑色素瘤适应症试验（NCT02263508和NCT02211131）。