美国癌症新一代测序检测医保覆盖方案最终出炉

CMS近日敲定对晚期癌症患者使用新一代测序诊疗的医保覆盖认定，其中涵盖诊断性实验室检测，而取消部分临床性能限制要求成为方案的最大亮点。对于癌症患者而言，过去因为费用昂贵的原因而选择不考虑这些诊疗测试，随着NGS在一定条件下被纳入美国医保，患者的经济压力或有所改观。

3月16日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（以下简称CMS）敲定对晚期癌症患者使用新一代测序（以下简称NGS）诊疗的医保覆盖认定，其中涵盖诊断性实验室检测。

二代测序技术能实现多基因平行检测，更真实地还原肿瘤变异全景。因此肿瘤的NGS伴随诊断使医生可以根据患者自身基因变异情况以及相对应的临床状况制定最佳的治疗方案，最大程度地发现潜在可用的靶向药物及提高抗癌药物的治疗效率。

CMS相信，当这些测试被用作伴随诊断时可以帮助患者和肿瘤学家做出更明智的治疗决定，从而使得某些基因突变的患者精准地接受美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗方案。此外，当已知的癌症突变不能与治疗方案相匹配时，使用NGS的诊断结果可以辅助确定患者参与癌症临床试验的候选人。

首款NGS产品获批，高昂价格成难题

2017年11月30日，罗氏旗下的Foundation Medicine公司针对多种实体瘤的NGS体外诊断检测产品——FoundationOne CDx(F1CDx)借着政策东风成功获得FDA批准上市，成为首款获得FDA突破性认定的癌症NGS体外诊断检测产品。

不过，《福布斯》专栏作家Elaine Schattner撰文指出，检测特定DNA或蛋白异常肿瘤的想法和做法并不新鲜，此前FDA就已列出几十个核准的伴随诊断测试。“F1CDx的创新性在于测试的范围，可以同时检测出324个基因的突变和TMB、MSI两个基因组特征。”

作为基于NGS技术的一款明星产品，F1CDx可以检测任何实体瘤中发现的基因突变，辅助医生管理癌症患者。此外，它还可以作为陪伴诊断用于鉴定可能受益于FDA批准的非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌或卵巢癌治疗的某些特定突变患者。更为重要的是，F1CDx可以检测多种FDA批准的治疗所需的遗传突变，这种突变超出了之前的“一种药物一种检测”模式。

Elaine Schattner认为，所有美国癌症患者都应该接受全面的基因组检测。如此一来，不仅可以帮助个体患者与可能已经被批准用于确切癌症形式的药物建立联系，减缓患者癌症的生长并缓解症状。而且通过不同形式的恶性肿瘤更细致的分子病理学特征信息以及患者对治疗的反应等前瞻性数据收集，降低未来患者过早地从可治疗疾病中受苦或死亡的概率。

不过，想让所有美国癌症患者都接受全面的基因组检测并不容易。事实证明，许多癌症患者没有机会尝试更好、更有希望的药物，直到他们的疾病错失最佳治疗时机。

美国癌症协会估计，今年将有近61万美国人死于癌症。

另一方面即使类似NGS的诊疗技术已经出现，许多癌症患者仍然不考虑这些测试，并且并非所有医生都经常提供这些测试。这一原因当然是钱。

以F1CDx为例， 5800美元的定价并不便宜。此外，这些昂贵的测试将导致包含更多昂贵药物的处方出现。如果匹配的药物能延长总体生存期却不能治愈，癌症患者想要存活需要很长一段时间的治疗，经济成本巨大。

目前美国癌症护理的正常费用每个月在一、两万美元之间。也许随着更多测试的推出可能有助于降低价格，但质量或范围难以保证。此外，美国的肿瘤药物经验并不支持自由市场削减费用，没有理由会期望看不见的手降低诊断成本。

“所有癌症患者都有权获得有关其病症的高质量信息，无论其财富如何。我们不能期望患者为基因组癌症测试付费，毕竟他们除了患病之外还承担着癌症治疗的巨额费用，” Elaine Schattner说，“公共或私人保险应为此付费，我的意思是全部，包括诊断评估和癌症治疗”。

现如今，随着NGS纳入医保，患者的经济压力或将有所改观。CMS一名负责人Seema Verma说：“我们希望能够为癌症患者拓宽获取创新诊断方法的途径，扩大医保覆盖范围更好地帮助他们，这也是为什么我们要建立清晰的医保覆盖路径、同时支持提供测试服务实验室的原因。”

医保方案多周折，取消部分临床限制要求

F1CDx作为首款获得FDA突破性认定的癌症NGS体外诊断检测产品，获批当天，CMS顺势颁布了一项针对晚期癌症NGS检测的医疗保险覆盖率(NCD)草案。

草案针对晚期癌症患者进行NGS基因检测的医保范围分为三种途径进行覆盖，包括FDA批准的伴随诊断基因检测; 获得FDA批准而没有CDx指示的基因检测，但可以提供生物标志物结果以帮助管理患者的癌症;没有FDA批准，但属于国家临床试验网络研究的基因检测。

不过，草案一出炉便备受指责。反对者认为，大多数NGS检测产品并没有得到FDA的批准或许可，最终导致政策的适用对象将非常有限。

有评论者声称，CMS的医疗保险覆盖标准似乎是为支持Foundation Medicine公司的产品而专门设计的。如果这些限制性的标准最终确定下来，就会在行业内形成垄断，大大影响那些依赖于当地实验室LDT产品的患者。

与此同时，由于很多罕见病的基因检测受众太少，很难达到FDA的临床性能验证要求而得不到批准，而基因组检测的LDT临床应用和安全性评估因为耗时太长，也无法按照FDA传统的监管模式在上市前完成。官方监管模式对基因组检测的适用性受到考验。

受此影响，CMS将原定于去年12月29日截止的公众意见征询延长至今年1月17日。

事实上，F1CDx也是实验室开发的测试，之前并未提交FDA审查。幸运的是，由于该测试有可能在单次测试中整合患者和医疗保健提供者的多个伴随诊断要求，因此F1CDx被授予突破设备指定。

FDA的突破性技术计划和与CMS的平行审查使得F1CDx的申办者很快获得新型诊断的批准，并在FDA收到产品申请后的六个月内确保立即提出医疗保险覆盖率测定。不过，其它大多数产品则没有这么幸运。

值得一提的是，CMS在最终的医保方案中作出了调整，其官方公告显示“在审查了所有公众对这一具体决定的评论之后，我们在最终方案中取消了部分有关临床性能限制的内容”。

“取消了有关临床性能限制是公告中最重要的信息，这意味着医疗保险可能会支付尚未获得FDA批准的基因组和分子癌症检测，美国区域医疗保险行政承包商可以自行决定是否继续进行发展测试” Elaine Schattner评论称。

短期来看，医疗保险没有覆盖未经批准的测试，将几乎可以肯定地提高发送给Foundation Medicine的癌症标本的数量，其它实验室可能会立即受到影响。由于缺乏测试的医保覆盖范围，医生将不太可能将癌症样本提交给其它商业实验室和执行类似基因组和分子癌症分析的医院。

“但从长远来看，CMS决策将促进其他公司和医院通过研究收集证据以验证其新一代测序（NGS）测试并获得FDA批准。预计几年之内将有六家或更多的公司和医疗中心获得FDA批准提供全面的癌症测序和蛋白质测试，” Elaine Schattner说。

下一代基因测序不仅影响着癌症患者的诊断和治疗，也使得人类正进入遗传学的黄金时代。

罕见遗传病的筛查

权威资料显示，我国每年新生儿有1600万，其中80万~100万新生儿有出生缺陷，比例接近6%。其中有30％~40％在出生前后死亡，约40％造成终生残疾，只有20%~30％可以治愈或纠正。

新生儿遗传性疾病里，除了唐氏儿，还有几百种遗传性的罕见病，其中很大比例的疾病发病概率比较低。但是某些疾病在某些区域有些特殊性，比如地中海贫血，在两广、福建等地区案例较多，夫妇双方如果都是地贫基因携带者的话，对子代的遗传几率是：1/4正常胎儿，1/2携带者，而另外1/4就是重型地贫患者。

这是一种病症比较严重的遗传病，其中重型α地贫胎儿在怀孕中期就可能发病，水肿、心脏畸形甚至死胎。有些足月生下来，也会在几分钟内死亡。在这类疾病筛查里，先对父母双方做基因测序是个很好的预防方式，可以测算出下一代罕见病的几率，再寻求解决办法。

无创产前诊断(NIPT，Non-Invasive Prenatal Testing，或 NIPD，Non-invasive PrenatalGenetic Diagnosis)是一种非侵入性的产前检测技术。目前主流方式一般是通过采集孕妇外周血，并从中提取胎儿游离 DNA，以此判断腹中胎儿的基因型和发育状况。

相对于传统的绒毛区域、羊膜穿刺等，NIPT 精度更高，风险更低。目前实际应用中，NIPT 目前主要筛查包括 21 三体(Down，唐氏综合征)、18 三体(Edward，爱德华氏综合征)和 13 三体(Patau，帕陶氏综合征)等常染色体整倍体缺陷。

此外，NIPT 在应用中亦可针对 XXY(Klinefelter，克兰费尔特综合征)XO(Turner，特纳综合征)等性染色体整倍体缺陷，亦有应用用于大片段非整倍体基因缺陷筛查。由于目前主要使用量化测量方法，对染色体移位、特定点突变和全序列分析的应用仍相对较少，原理上存在技术扩展可能。

实际操作中，NIPT 主要对母体血液循环中的无细胞 DNA 进行浓缩后分离和测序。其 DNA 扩增来源为全部血液游离 DNA，其中胎儿 DNA 由于怀孕期间有所增加，一般不低于总量的 2.7%。

借助新一代测序技术(NGS)，NIPT 可以对 1%级别含量的 DNA 组分数量进行分析，通过去除母体 DNA 本底后进行比例比对，与正常组成的差异部分即为大片段染色体异常。再对检验结果进行统计学调整，给出是否进行进一步侵入式检查的判断。目前国内外对于唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征的最终判断仍需要羊膜穿刺等方式，未来NIPT 存在成为标准鉴定方式的可能。

基因测序的应用场景未来突破也主要有三个方向：

精准的健康管理

由于人类全基因组测序的成本越来越低，你甚至能设想它未来成为体检项目。

传统体检只能在发生疾病后，告诉你疾病已经发展到什么程度 （如：早期、中期、晚期）。但基因检测是帮助一个人在还没有发病时，就开始预防将来可能会发生的疾病。

DNA测序企业Illumina2017年年初发布了NovaSeq系列测序仪，它们的运行速度超过现有仪器70%，全基因组测序的速度也大幅提高。而在2018年的JP morgan会议上，BGI Online再次刷新大规模全基因组分析的速度极限，仅用120分钟即完成了100个人的BGISEQ-500全基因组数据分析，单样本平均分析时间100分钟。

测序速度的加快和测序成本的降低使得基因测序向To C端的应用成为可能。寻找个体基因特质与不同疾病之间的关联，进行精准的健康管理，甚至还有可能应用于各种生活应用场景，基因寻亲等等。

癌症的早期筛查

目前针对癌症的治疗，如果能够在早期发现的话，治疗方法有很多种，大部分的早期癌症都是有治疗方法的。所以早期癌症的筛查和诊治很重要。而基因测序的优势就在于它可以通过无创的方法在血液中寻找到一些非常微量的基因突变，在很早就发现这些突变之后，就可以持续关注，并判断是否会癌症病变。

而这仅仅是一个开始，随着计算能力持续增加，成本的下降，同时在并行处理以及机器学习和人工智能方面取得了新的突破，这些技术将可能应用于基因组研究。因此，您可以期待下一代测序在未来会有更大的进步以造福人类。