TSLP：从过敏性疾病到癌症

最新一期的《Science Signaling》期刊的封面故事：TSLP可以作为小儿哮喘这类过敏疾病的治疗靶点。

作为一种新型细胞因子，TSLP通常在肺、皮肤和肠道屏障表面的上皮细胞中表达。先前，来自美国贝纳罗亚研究所(Benaroya Research Institute)的科学家，Steven F.Ziegler的实验室首次表明了TSLP参与启动导致哮喘和其他过敏性疾病发展的炎症级联反应。(阿斯列康和安进合作开发的首个TSLP抗体tezepelumab，又名AMG 157, MEDI9929。二期临床治疗哮喘显示疗效可靠)

但当研究人员在乳腺和胰腺肿瘤中发现TSLP增高时，便将关注点放在了TSLP在癌症模型中的作用。

近日，Steven F. Ziegler博士的一项新发现，为阻止乳腺癌肿瘤的生长和扩散打开了一扇大门，并且具有改变“游戏规则”的潜力。

在这项研究中，Emma L. Kuan和Steven F. Ziegler博士指出了一种名为TSLP (胸腺基质淋巴生成素)的蛋白是如何帮助乳腺癌肿瘤生存和发育的。更重要的是，研究人员表明阻断模型系统中的TSLP可以显著抑制乳腺肿瘤的生长并阻止其肺部转移。该研究发表在最新一期的《Nature Immunology》上。

对此，Kuan博士表示：“乳腺癌一旦蔓延到身体其他部位就变得特别危险，我们的研究工作表明，阻断TSLP可以防止这种情况发生，并可能挽救全球女性的生命。”

TSLP如何帮助肿瘤生长转移

先前，已有研究人员发现在许多不同类型肿瘤中，TSLP水平的升高，但对于其在肿瘤生物学中的作用并不清楚。Kuan和Ziegler博士通过使用临床前模型，以研究当TSLP不存在时乳腺癌肿瘤发生了什么，并揭开了这个谜团。

他们的研究表明，当TSLP不存在时，肿瘤的生长和转移能力都显著的降低了。而且与TSLP存在的肿瘤相比，乳腺癌细胞在无TSLP的肿瘤中的死亡率更高。

劫持免疫细胞

在研究人员确定了TSLP在乳腺癌进展中是至关重要的，他们就开始着手揭示它的工作原理，并成为第一个发现肿瘤将免疫细胞转化为表达TSLP的帮凶的团队。肿瘤通过表达另一个称为IL-1a的因子，将免疫细胞募集到肿瘤并诱导其产生TSLP。而TSLP又能够诱导肿瘤细胞表达另一种称为BCL-2的蛋白质，这种蛋白质可以保护肿瘤免受死亡。因此TSLP对于肿瘤的存活至关重要。

重要的是，研究人员发现在模型中和人乳腺癌患者中，相同的细胞都能够产生TSLP，并且人类乳腺肿瘤细胞也以相同的方式对TSLP产生反应。

Ziegler博士说：“BCL-2就像是一种魔法药水，能够在癌细胞本应该死亡时保持癌细胞的活力，为了制备这种药剂，肿瘤需要来自外部的TSLP。因此它们通过表达IL-1a将免疫细胞募集到肿瘤并诱导其产生TSLP，为其做好后方的补给准备。”

阻止肿瘤生长

再进一步的体内实验中，Kuan和Ziegler博士使用抗体阻断了TSLP，结果发现：即使乳腺癌肿瘤已经开始生长，这种方法也能阻止其进展。在两周内，肿瘤明显缩小，更多的细胞死亡，并且已经停止向肺部的扩散。表明了抗TSLP治疗可用于人乳腺癌肿瘤患者。

此外，Kuan博士还表示：“阻断TSLP可能不仅仅是阻止乳腺癌肿瘤的生长，还包含TSLP升高的许多其他肿瘤，例如胰腺癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。

相关的临床试验可能很快在癌症患者中开展。而且值得注意的是，目前，阻断TSLP的药物已经在开发，且最初的试验结果表明它对哮喘患者是安全的。

Kuan博士说：“我们目前正在研究一种更好的方法来阻止仅有助于肿瘤生长的TSLP，我们真的很希望这可以成为长期治疗多种肿瘤的可行策略，而不会干扰其他健康细胞的TSLP。”

结语

乳腺癌作为女性发病数和死亡数最多的癌症，据统计：全球女性癌症患者中25%是乳腺癌患者，女性死亡病例中15%死于乳腺癌。其中，我国乳腺癌发病和死亡占全球乳腺癌的12.2%和9.6%。并且发病趋向年轻化发展，虽然严重的人口老龄化趋势使得65岁以下的发病比例降低，但发病数量持续增长。在此，我们期待着后续研究能够顺利进展，为广大乳腺癌患者提供一个新的治疗选择。

参考出处：

https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer

doi:10.1038/s41590-018-0066-6