作为典型的抑癌基因，BRCA负责调控细胞复制、DNA损伤修复等功能。但是，携带BRCA缺陷的癌细胞，虽然面临DNA被降解的难题，但是却有一套备用的生存机制。现在，最新研究解析了这一机制，并找到了解决化疗耐药性的关键线索。

近日，《Nature Communications》期刊新发表的这篇文章，揭示了携带BRCA突变的癌细胞生存的特殊机制，并找到了解决化疗耐药性的关键线索。

来自于圣路易斯大学（Saint Louis University）的生物化学和分子生物学教授AlessandroVindigni带领团队完成了这一研究，他们希望这有望改进癌症化疗的效果，并解决化疗耐药性难题。

Alessandro Vindigni教授

1BRCA蛋白：保护复制叉

当DNA复制时，双链会分开，分别作为模板进行复制，解开的两条单链会形成一个“复制叉”。一旦DNA复制完成，原本形成的复制叉会形成一个四通连接结构，即“反转叉”。

在之前的研究中，Alessandro Vindigni团队发现了一种新酶，负责在DNA损伤已修复的前提下，促使DNA恢复正常的复制过程。现在，他们以这一关键酶为切入点，以BRCA缺陷（与多种癌症有关，包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）细胞为模版，找到了实现“防止反复制叉形成，提高化疗敏感性”的对策。

BRCA蛋白以修复双链断裂而闻名，它们还负责“消毒”复制叉，避免其因DNA修复制剂而受损。BRCA蛋白的主要功能是保护复制叉，防止它们被降解。但是，这背后的保护机制却仍然未知。

细胞核内有核酸酶（例如MRE11），负责水解双链DNA。所以，当BRCA蛋白缺失时，DNA复制叉就没有“保护罩”了，从而很容易被核酸酶降解，引发DNA断裂、染色体不稳定，最终促使细胞死亡。这也是BRCA缺陷的肿瘤细胞很容易受到化疗药物（阻止DNA复制）影响的原因。

2新研究回答了3个问题

第一、是否有其他核酸酶降解未受保护的DNA？

考虑到MRE11只能降解少量核苷酸，所以研究人员怀疑：一定还有其他行使类似功能的核酸酶。研究人员利用荧光显微镜观察培养细胞DNA复制的过程。借助这一技术，他们最终发现另一种核酸酶——EXO1。

第二、核酸酶如何降解DNA？

“之前的研究已经表明，反转叉很重要。一旦复制停止，DNA会形成这一反转结构。现在，我们证实，反转叉正是核酸酶连接DNA的位置，即它是降解的起始点。” Alessandro Vindigni教授解释道。

这意味着，BRCA蛋白必须保护反转叉，从而阻止核酸酶对DNA的降解。

第三、这些复制叉最终发生了什么？

研究团队发现，细胞有一个备用机制，用于拯救复制叉被降解。他们称之为“最后的退路”——如果DNA被广泛降解，细胞会摒弃这段DNA，并启用特殊的机制拯救被降解的复制叉。

当DNA降解导致染色体不稳定时，这并不意味着终结。为避免死亡，细胞很有可能会舍弃受损的DNA链，并拯救陷入危机的复制叉。

3对癌症治疗意味着什么?

缺少BRCA蛋白的癌细胞正是利用这最后“救援退路”，躲避抗癌药物的攻击。所以，这意味着，阻断这一生存策略，可以加快BRCA缺陷细胞的死亡。

除了探索癌症治疗的新方法，这项研究还有望解决另一个难题——化疗耐药性。当欠缺BRCA蛋白时，DNA会更容易降解。但是癌细胞却不死亡，这是一个矛盾的现象，它意味着必须有另一套保护复制叉不被降解的机制，而找到这一机制背后的关键因素，将为解决耐药性问题提供线索。