图片来源：Science Translational Medicine

8月23日，中山大学颜光美教授团队在Science Translational Medicine杂志上发表了题为“Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma”论文。这一在2014年引发轰动的M1溶瘤病毒获得了一项新的研究进展：科学们找到了与M1病毒进行联合治疗的抗癌药物——VCP抑制剂。研究证实，这类抗癌药能够显著增强M1病毒的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍。

图片来源：PNAS

正式介绍这项新成果前，先来回顾一下2014年那篇让M1病毒作为一种抗癌疗法走进人们视野的PNAS论文。

在这篇题为“Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers”的论文中，颜光美教授课题组在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示，M1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

更为关键的是，实验团队找到了M1病毒靶向杀伤癌细胞的标志物———锌指抗病毒蛋白（ZAP）。研究显示，69%肝癌组织、52%结肠癌组织以及61%的膀胱癌组织表现出ZAP的低水平。此外，研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验：一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验，二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验，均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用。

图片来源：Science Translational Medicine

1找到让M1病毒增效3600倍的抗癌药物

自PNAS上的这一成果发表后，颜光美教授课题组一直在进行与M1病毒安全性和有效性相关的后续研究。

最新发表在Science Translational Medicine的这篇论文中，研究人员筛选了在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中能够增强M1溶瘤病毒活性的抗癌药物。结果发现，VCP（valosin-containing protein）抑制剂能够选择性地增强M1溶瘤病毒的活性高达3600倍。

研究人员表示，这就意味着，比如，以前用1个病毒可以杀伤1个肿瘤细胞，现在能杀伤3600个。

进一步的调查显示，VCP抑制剂联合M1病毒抑制了IRE1α–XBP1通路（inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway），触发了内质网应激，进而促进了细胞凋亡。

研究还证实，VCP抑制剂能够在多种HCC小鼠模型和原发性HCC组织中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，这一联合疗法在非人类灵长类动物中显示了很好的耐受性。研究结论称，VCP抑制剂和溶瘤病毒的联合有望成为肝细胞癌的潜在治疗方案。

中山大学颜光美教授（图片来源：中山大学）

23年发表6篇论文

此前，在接受采访时，颜光美教授曾介绍，M1病毒最早是1964年中山医学院微生物教研室在海南蚊虫上发现的。当时专家研究蚊子虫媒传播病毒，从库蚊中分离得到M1病毒。然而研究发现，M1病毒对人不致病，只在马和猪之间传播。也许正是这个原因，M1病毒一直没有引起重视。

自2014年的PNAS论文发表后，颜光美教授实验室对M1病毒的抗癌作用进行了进一步的研究。除了前文中介绍的2篇论文外，近3年，团队还先后在Molecular Therapy、Human Gene Therapy、Oncotarget和PNAS上发表了其它4篇与M1病毒相关的成果。具体如下：

Molecular Therapy

发表时间：2015年10月13日

论文题目：Activation of Cyclic Adenosine Monophosphate Pathway Increases the Sensitivity of Cancer Cells to the Oncolytic Virus M1

成果简介：研究发现，激活腺苷酸单磷酸（cAMP）信号通路能增加肿瘤细胞对M1病毒的敏感性。

Hman Gene Therapy

发表时间：2016年6月13日

论文题目：Naturally Existing Oncolytic Virus M1 Is Nonpathogenic for the Nonhuman Primates After Multiple Rounds of Repeated Intravenous Injections

成果简介：研究在非人灵长类动物上验证了M1病毒的安全性，发现在食蟹猴上经静脉多轮重复注射M1病毒后，并未出现任何临床、生化、免疫学或其它病理学毒性。证明静脉注射M1病毒的安全性，为后续的临床试验提供了可靠的证据。

Oncotarget

发表时间：2016年6月27日

论文题目：A classical PKA inhibitor increases the oncolytic effect of M1 virus via activation of exchange protein directly activated by cAMP 1

成果简介：研究发现，一种经典的PKA抑制剂能通过激活下游Epac分子增强M1病毒的溶瘤效应。

PNAS

发表时间：2017年6月27日

论文题目：Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics

成果简介：研究发现第二线粒体衍生caspase激活因子类似物（second mitochondria-derived activator of caspases (Smac) mimetic compounds， SMCs）能增强M1病毒在难感染肿瘤细胞中的溶瘤效应。细胞和动物实验表明，SMCs和M1病毒的联合能显著杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤生长，正常细胞和组织则不受影响。此外，课题组还使用临床标本离体活组织培养模型进一步证实了上述联合应用的有效性。

3预计2018年可以进行M1病毒的临床实验

根据维基百科的定义，溶瘤病毒是一类能够优先感染和杀死癌细胞的病毒。早在2006年，中国就批准了世界上第一个溶瘤病毒（重组人5型腺病毒H101）上市。随后，2015年，安进公司用于治疗晚期黑色素瘤的T-Vec成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。值得一提的是，越来越多的研究表明，溶瘤病毒不仅会直接破坏肿瘤细胞，还会刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。因此，人们也将其视为一种癌症免疫疗法。

对于M1溶瘤病毒究竟何时能上市，颜光美教授在接受采访时表示，目前，团队研发药物的工艺技术难题已经解决，M1病毒经过发酵、纯化的步骤后，最后将制成冻干粉，成为静脉注射的制剂。目前，团队正在进行新药申报前的临床前研究，预计2018年可以进行M1病毒的临床实验。