原发性血小板增多症（ET）是一组以血小板及骨髓巨核细胞增多为特征的骨髓干细胞恶性克隆性增殖性疾病。血栓和血管并发症是导致患者死亡的主要原因，少数患者可转化为白血病或骨髓纤维化。2008年世界卫生组织（WHO）把ET和真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）同时划为bcr-abl融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。

一、ET发病机制研究的进展

2005年发现JAK2V617F突变为PV、ET、PMF的共同遗传学基础，且在PV、PMF、ET患者中的发生率为95%、65%、55%。该突变的发现对ET的诊断和治疗产生了巨大影响。JAK2为非受体型酪氨酸蛋白激酶的一种，通过激活促红细胞生成素、血小板生成素（TPO）等参与造血细胞的增殖。JAK2突变包括V617F突变及12号外显子突变，V617F突变位于JAK2基因第14号外显子上，1849位的鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶，使得JAK2第617位的缬氨酸错义编码为苯丙氨酸。突变导致JAK2的激酶活性增强，在没有细胞因子时仍处于活化状态，通过JAK-STAT信号途径与其他途径引起骨髓增殖性改变。而JAK2基因外显子12的突变不存在于ET患者中。

MPL基因突变的发现为ET的又一重大发现，MPL基因突变见于3%~5%的ET患者。MPL编码蛋白是一种促TPO的受体，且发现MPL突变不仅发生于JAK2V617F阴性的ET患者，还见于少部分JAK2V617F阳性的ET患者。MPL编码蛋白最常见的突变位于10号外显子，MPLW515L和MPLW515K及MPLS505N的突变，导致细胞在没有TPO的情况下，仍然能够增殖。

Klampfl等、Tefferi和Pardanani报道了钙网蛋白（CALR）基因突变的存在。通过对MPN患者进行全外显子测序发现，JAK2和MPL基因突变阴性的ET患者中，70%存在CALR外显子9的突变，研究显示CALR基因突变可以激活JAK-STAT信号通路。越来越多的数据显示，伴有CALR突变的患者可能对特定的治疗有效，尤其是接受干扰素α治疗的ET患者，CALR基因突变有望能为ET的治疗提供新的途径。

有研究表明PDGF-BB表达水平的异常增高可能是ET发生的潜在机制，其作用机制可能通过结合PDGFR，进而激活JAK2-STAT3、PI3K-AKT信号通路，刺激巨核细胞的增殖并抑制其凋亡，为探索治疗ET提供了新的靶点。

此外，还陆续发现了一些新基因，包括IZF、TP53、TET2、ASXL1、IDH1/2及EZH2。这些基因有些直接参与ET的发病，有些直接参与表观调节，可以诱导JAK2突变，并常常早于JAK2的突变，提示ET的发病是多个基因失调的结果，而非单基因突变所致。其他研究报道，发生JAK2V617、CALR、MPL突变与三阴性基因突变患者相比，有较长的生存期。

二、临床表现

ET患者病程缓慢，多数患者可能长期无症状，部分患者因体检发现血小板增多或脾脏大而就诊。Monte-Mor等研究分析了232例ET患者，其JAK2V617F基因突变率为50.9%（118/232），CALR基因突变率19.0%（44/232），MPL基因突变率2.6%（6/232），三阴性突变率27.6%（64/232）。发生CALR基因突变与发生JAK2V617F基因突变的ET患者相比，前者具有较高的血小板计数水平和较低的血红蛋白水平，而白细胞计数方面差异无统计学意义。三阴性突变的ET患者与JAK2V617F基因突变患者相比有较低的血红蛋白水平。研究者还发现发生JAK2V617F基因突变的ET患者在血栓形成、肝脾大及鼻出血、体质量减轻等方面的发生率均高于CALR的ET患者，这与其他一些研究报道相一致。

Borowczyk等研究分析了114例ET患者，JAK2V617F基因突变的静脉血栓栓塞风险较高，主要表现为下肢深静脉血栓的形成。另一些研究报道了JAK2V617F基因突变负荷与凝血功能具有明显的相关性。

三、诊断

关于ET的诊断标准，建议采用2016年WHO诊断标准：符合4条主要标准或3条主要标准和次要标准即可诊断ET。主要标准：（1）血小板计数≥450×109/L；（2）骨髓活组织检查示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；（3）不能满足bcr-abl慢性髓性白血病、PV、PMF、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；（4）有JAK2、CALR或MPL基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。

鉴别诊断：（1）反应性血小板增多症：应用C反应蛋白、红细胞沉降率、血清铁测定等方法排除感染、炎症及缺铁性贫血引起的血小板增多。（2）其他伴血小板增多的血液系统疾病：bcr-abl融合基因及Ph染色体阳性可诊断为慢性粒细胞白血病；血红蛋白显著增高时而应考虑PV。ET仅有轻度骨髓网状纤维组织增生，在有明显纤维化时应诊断为骨髓纤维化（MF）。（3）脾切除术后的患者。

四、ET的危险分层

传统的危险分层主要是评估血栓形成的风险。高危因素包括年龄>60岁，血小板计数>1500×109/L，以前患有血栓症、红斑肢痛症（阿司匹林治疗顽固不缓解），有ET相关出血，对于需要药物治疗的糖尿病或高血压尚有争议。低危因素包括年龄<40岁不含上述任何危险因素。中危因素包括年龄40~60岁不含上述任何危险因素。

目前对于ET的风险评分主要采用ET国际预后积分（IPSET）算法。危险因素：年龄≥60岁（2分）；白细胞计数≥11×109/L（1分）；以前有血栓症（1分）。危险类别：总分为0分为低危，生存期未预测；总分为1或2分为中危，生存期为24.5年；总分为3~4分为高危，生存期为13.8年。

IPSET已经明确地用于预测ET患者的生存期及栓塞发生风险。遗憾的是IPSET算法还不能预测ET患者转化为PMF的概率。相信在不久的将来，网硬蛋白分级、JAK2V617等位基因负荷量及CALR基因突变合并症会纳入到ET的危险分层。

五、ET的治疗研究进展

有研究报道，ET患者栓塞、出血及15年内白血病转化事件的发生率分别为10%~29%、0.3%、2%，总生存期为14.7年。可以看出ET患者的生存预期与健康人群相似，因此治疗此病的目标是防止血栓形成、预防出血并发症和最小化转MF和转白血病风险，但是用目前的治疗手段是不可能达到治愈的。血小板计数应控制在<600×109/L，理想目标值为400×109/L。

所有患者应评估心血管危险因素，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟。目前有这些危险因素并且有血栓形成倾向的患者应该适当应用抗凝药物治疗，包括每日低剂量阿司匹林治疗（除非有禁忌证）或抗血小板药物预防微血管症状，如发作性红斑性肢痛症、偏头痛、头痛、感觉异常。对于ET的低危组患者，除了有微血管症状的患者，阿司匹林的疗效尚不确切。

高危ET患者常用降细胞治疗，能降低血栓性出血事件的发生，治疗决策基于欧洲白血病网（ELN）共识。羟基脲仍然是高危ET的首选治疗药物。阿那格雷作为ET的二线治疗药物，它主要是通过抑制巨核细胞有丝分裂后的分化与成熟，减少血小板生成使血小板计数降低，降低血栓栓塞的并发症发生风险。它的这一作用可能是通过降低巨核细胞CATA-1及协同因子FOG-1的表达而实现的。在一项称为ANAHYDRET的研究中，259例ET患者被分为两组，评测分别使用羟基脲及阿那格雷后患者反应，结果显示两组患者动静脉血栓及严重出血事件的发生率没有明显差异，而阿那格雷价格比较昂贵。但新的研究显示与羟基脲相比，阿那格雷治疗组动脉血栓、严重出血和转化为MF的概率明显增加，但静脉血栓减少，目前阿那格雷用于不能耐受羟基脲的患者。作为羟基脲的替代治疗，干扰素（IFN）-α-2a可抑制造血干细胞的增殖，诱导77%的ET患者达到完全血液学缓解，减少患者JAK2等位基因的负荷。目前新型的长效干扰素与羟基脲的对比研究正在临床试验中，还没有发表研究结果。

JAK2抑制剂ruxolitinib（芦可替尼）目前已在欧美等国家获批上市，有两项COMFORT研究均证明ruxolitinib可减轻患者症状，缩小脾脏，并使患者寿命延长。然而贫血、血小板减少是最常见的不良反应。有些数据支持一些JAK2抑制剂能够控制ET患者骨髓增生，然而，除此之外，还包括一些不确定的方面：它们是否能预防血栓，是否能影响疾病进展，比如MF或者向白血病转化，评估这些所需要的研究规模和时间面临着挑战。酪氨酸激酶抑制剂LY2784544对于ET、MF、PV的Ⅱ期临床研究正在进行中。

针对那些不耐受一线治疗，即细胞数正常但仍有临床症状的ET患者，应该考虑使用JAK2抑制剂或其他新的治疗方法。目前证据表明接受ruxolitinib治疗的患者具有明显的缓解症状。最近的一个队列COMFORT-Ⅱ研究报道了3例患者获得了完全分子生物学缓解。

目前针对难治性ET患者，一些新的有针对性的治疗方法正在研究评估中，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，JAK1/2抑制剂，热休克蛋白90（HSP-90）抑制剂。研究将证明它们在控制疾病症状方面的有效性。

尽管近年ET患者的发病机制和治疗都有了大幅度进展，但是要治愈ET尚需更多努力。